Предотвращение устойчивости к противомалярийным препаратам с помощью тройного артемизинина

Nature Communications, том 14, номер статьи: 4568 (2023) Цитировать эту статью

963 доступа

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Растущие уровни артемизинина и устойчивости к лекарствам-партнерам угрожают контролю и ликвидации малярии во всем мире. Тройная комбинированная терапия на основе артемизинина (ТАКТ), в которой производные артемизинина сочетаются с двумя лекарственными препаратами-партнерами, эффективна и хорошо переносится в клинических исследованиях, в том числе в районах малярии с множественной лекарственной устойчивостью. Вопрос о том, сможет ли раннее внедрение TACT задержать появление и распространение устойчивости к противомалярийным препаратам, является вопросом жизненной важности. Используя две независимые индивидуальные модели эпидемиологии и эволюции Plasmodium falciparum, мы оценили, приводило ли введение артесунат-мефлохин-пиперахин или артеметер-люмефантрин-амодиахин к более низким долгосрочным уровням резистентности к артемизинину и частоте неудач лечения по сравнению с продолжающимся применением АКТ. . Мы показываем, что внедрение ТАКТ может значительно задержать возникновение и распространение резистентности к артемизинину и неудачи лечения, продлевая срок полезного терапевтического действия существующих противомалярийных препаратов и повышая шансы на элиминацию малярии. Мы пришли к выводу, что политикам в регионах с возникающей резистентностью к артемизинину следует рассмотреть вопрос о немедленном внедрении ТАКТ.

Внедрение комбинированной терапии на основе артемизинина (АКТ) в рутинную клиническую практику при неосложненной малярии Plasmodium falciparum спасло миллионы жизней за последние два десятилетия1. Эти препараты являются основой противомалярийного лечения и остаются высокоэффективными в большинстве регионов, эндемичных по малярии2. Однако устойчивость к артемизинину возникла в нескольких эндемичных по малярии регионах, сначала в субрегионе Большого Меконга (СБМ) Юго-Восточной Азии3,4,5, а затем в Южной Америке6, Папуа-Новой Гвинее7 и совсем недавно в Восточной Африке8,9. В СГМ резистентность к артемизинину усугублялась резистентностью к лекарственным средствам партнера ACT, что приводило к неэффективности лечения ACT10,11. Рост лекарственной устойчивости угрожает глобальным усилиям по контролю и ликвидации малярии. Частичная резистентность к артемизинину, вызванная мутациями в гене pfkelch1312,13, приводит к замедлению выведения паразитов, повышению частоты неудач лечения, повышению трансмиссивности и снижению защиты препаратов-партнеров от возникновения и распространения резистентности. Недавнее появление устойчивости к артемизинину в Восточной Африке вызывает особую тревогу, поскольку предыдущее снижение бремени малярии застопорилось во многих частях континента. Смертность от малярии, которая существенно снизилась в период с 2000 по 2015 год, по оценкам, за последние 8 лет стабилизировалась2. Ухудшение лекарственной устойчивости приведет к увеличению числа смертей, причем большая часть этих предотвратимых смертей приходится на африканских детей.

Чтобы избежать летального изменения тенденции к малярии, необходимо поддерживать нынешнюю высокую эффективность противомалярийного лечения. Обещаны новые противомалярийные препараты14, но даже если их разработка продолжится успешно, они могут стать недоступными в течение многих лет и будут стоить дороже15. Множественные методы лечения первой линии (MFT), которые, как предполагает математическое моделирование, могут замедлить распространение лекарственной устойчивости16,17, стали политикой более чем в дюжине эндемичных стран2. Однако до сих пор нет полевых данных, демонстрирующих успех MFT в замедлении или задержке развития резистентности. Потенциальным альтернативным решением, основанным на тех же биологических принципах комбинирования двух разных медленно выводимых противомалярийных препаратов с производным артемизинина, являются тройные комбинации на основе артемизинина (ТАКТ), которые должны обеспечивать защиту от лекарственной устойчивости партнера и, следовательно, сохранять высокую эффективность лечения, учитывая чрезвычайная редкость возникновения у паразитов мутаций, обеспечивающих устойчивость к обоим лекарственным препаратам-партнерам в течение короткого периода времени. Рандомизированные клинические исследования дигидроартемизинин-пиперахин-мефлохин (DHA-PPQ-MQ) и артеметер-люмефантрин-амодиахин (ALAQ) в Азии показали, что эти комбинации хорошо переносятся, безопасны и эффективны, в том числе в регионах с множественной лекарственной устойчивостью falciparum. малярия18,19. ТАКТ с оптимизированной дозой в настоящее время проходят испытания в крупных исследованиях в странах Африки и Азии (идентификаторы на сайте Clinicaltrials.gov NCT03923725 и NCT03939104 соответственно). Однако долгосрочные эволюционные преимущества внедрения TACT невозможно оценить с помощью клинических испытаний. Здесь мы используем согласованный подход математического моделирования для прогнозирования потенциальной долгосрочной эволюционной динамики и результатов клинического лечения от развертывания TACT в различных эпидемиологических условиях малярии. Результаты могут стать основой для активной политики, направленной на сдерживание возникновения и распространения устойчивости к противомалярийным препаратам.